Novidades em Oncodermatologia
João Maia e Silva, coordenador da Unidade de Melanoma do Instituto CUF Oncologia, foi um dos palestrantes na sessão “Novidades em Dermatologia e Venerologia”, inserida no programa do Congresso da SPDV, e ocupou-se em submeter uma revisão perante as novidades na área da Oncodermatologia.
Como recordou João Maia e Silva, no início da sua palestra, “são conhecidas as mutações associadas ao melanoma que proporcionaram o desenvolvimento de novas armas terapêuticas. Estas atuam sobre os efeitos dessas mutações e têm sido usadas em monoterapia ou em combinações terapêuticas, embora com benefícios relativos”. A título de exemplo, o dermatologista referiu a mutação do gene BRAF, que “codifica uma proteína envolvida na estimulação da divisão celular”, existindo para o mesmo uma terapêutica dirigida, dabrafenib, um fármaco que “bloqueia a ação da respetiva proteína, ajudando a abrandar o crescimento e a disseminação do cancro”, explicou o especialista.
Contudo a resistência à terapêutica, “quer em monoterapia, quer em combinação, tem emergido como um problema associado a estas terapêuticas, reportado em múltiplos papers, publicados nos últimos anos, considerando “que afeta um elevado número de doentes”.
Para contornar esta resistência, como explicou João Maia e Silva, a comunidade médica e científica tem procurado compreender a “emergência destas vias complexas que resistem à ação dos fármacos, e também os mecanismos de inflamação, nos quais participam fibroblastos e macrófagos associados aos tumores e que criam microambientes favoráveis às resistências de inibidores da BRAF”.
Como afirmou o especialista, este conhecimento veio permitir encontrar “novos alvos terapêuticos que têm sido amplamente estudados, com vários ensaios clínicos em curso e cujos resultados são esperados com grande expetativa”.
A par dos “inibidores da BRAF”, acrescentou João Maia e Silva, “é inevitável referir as imunoterapias, nomeadamente os inibidores de CTLA4 e os inibidores de PD-1 que têm sido usadas, quer em monoterapia, quer em combinação”. Dando o especialista como exemplo, a associação nivolumab com dupilumab, que veio demonstrar uma eficácia superior a qualquer um dos fármacos usados isoladamente.” (Wolchock JD, et al.Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma.NEJM.2017).
Outro exemplo de associações terapêuticas com benefício para o doentes, trata-se da “mais recente combinação terapêutica estudada de relatlimab com nivolumab, que mostrou benefício superior ao nivolumab em monoterapia” (Tawbi HA, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma.NEJM.2022), lembrou o especialista, detalhando que este resultado se deve “ao mecanismo inovador do relatlimab como inibidor da LAG-3, uma molécula sobrexpressa em muitos tumores e no melanoma, restabelecendo a função efetora das células T exaustas”.
Contudo, à semelhança do que se verifica com as terapêuticas dirigidas, também na imunoterapia se tem observado “mecanismos de resistência complexos”, que são agora objeto de estudo, observou João Maia e Silva.
“Neste sentido”, explicou que “tem havido um esfoço para contornar estas resistências com associações a outras terapêuticas, como a viroterapia oncolítica que pode oferecer benefícios quando associada a inibidores PD-1” (Ribas A, et al. Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy.Cell.2017).
Ainda neste âmbito, João Maia e Silva anunciou que a modulação do microbioma, tem sido “uma nova via recentemente explorada para potenciar os efeitos da imunoterapia” (Spencer CN, et al. Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response.Cell.2021). Através de dietas ricas em fibra e suplementação com probióticos, o que tem “mostrado benefícios significativos na sobrevida global”, afirmou o palestrante a respeito das novidades em Oncodermatologia.
A sequência terapêutica mais adequada foi outra das questões relevantes invocadas por João Maia e Silva na sua palestra, a propósito das referidas terapêuticas oncológicas. O especialista partilhou, como exemplo, o caso do melanoma BRAF mutado, no qual tem sido estudado e mostrado “benefício com o uso em primeira linha de imunoterapia seguido de inibidores BRAF combinados com inibidores MEK” (Atkins MB, et al. Combination Dabrafenib and Trametinib Versus Combination Nivolumab and Ipilimumab for Patients With Advanced BRAF-Mutant Melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134.J Clin Oncol.2022). O conhecimento dos “fatores preditores de resposta à imunoterapia” assume igual relevância, sendo a quantificação carga mutacional do tumor o indicador gold-standard atual de previsão de sobrevivência do doente. Com efeito, esclareceu João Maia e Silva, “os tumores com maior carga mutacional expressam mais antigénios e são, por isso, mais sensíveis à imunoterapia”.
Passando à revisão dos ensaios clínicos no âmbito da imunoterapia aplicada ao melanoma, João Maia e Silva notou que “têm sido conduzidos estudos que podem mudar o paradigma da nossa prática clínica como o estudo do pembrolizumab em adjuvância no melanoma em estádio III ressecado que mostrou benefícios significativos na sobrevivência livre de metástases versus placebo”. (Eggermont, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial.The Lancet Onclogy.2021).
Mais recentemente, “foi estudado o uso do pembrolizumab em estádios mais precoces (IIB ou IIC) com gânglio sentinela negativo que também mostrou benefício na redução do risco de recidiva ou morte versus placebo (Luke JJ, et al.Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial.The Lancet
Oncology.2022) ”.
Segundo o especialista, este último estudo suscitou o debate da necessidade da biópsia do gânglio sentinela, recomendado pelas atuais guidelines, “uma vez que a biópsia não aumenta e eficácia da imunoterapia, nem afeta o prognóstico do doente”.
Por outro lado, contrapôs, “a neoadjuvância no melanoma tem mostrado resultados menos relevantes e entusiasmantes”.
“Porém”, ressalvou João Maia e Silva, “a imunoterapia em neoadjuvância no carcinoma espinocelular, sobretudo nos doentes de abordagem cirúrgica complexa, pode ser benéfica (Gross ND, et al. Neoadjuvant Cemiplimab for Stage II to IV Cuta-
neous Squamous-Cell Carcinoma.NEJM.2022) estando associada a respostas patológica completas “numa taxa elevada de doentes com esta doença de elevada mortalidade”.
Além do carcinoma espinocelular, a imunoterapia também tem mostrado resultados promissores no carcinoma de células de Merkel, em particular com o uso do pembrolizumab que mostrou elevadas taxas de sucesso (Tanda ET, et al.Merkel Cell Carci- noma: An Immunotherapy Fairy-Tale? Frontiers in Oncology.2021). A propósito do carcinoma de Merkel, o especialista sublinhou a descoberta do poliomavírus das células de Merkel (MCPyV) “que começa a usar usado como marcador na previsão do prognóstico e resposta à terapêutica”.